Nach der Besiedlung durch die Indianer und der Entdeckung Amerikas durch Kolumbus verging ein ganzes Jahrhundert bis sich wieder Europäer für den nordamerikanischen Kontinent interessierten.
Um 1524 erforschte der damalige Seefahrer Giovanni da Verrazano als erster Europäer den Verlauf der heutigen Ostküste, dabei war er ursprünglich auf der Suche nach der Nordwestpassage. Wenig später gingen die Spanier auf Entdeckungstour über die heutige Pazifikküste.
In den Jahren 1539 bis 1542 folgen dann schließlich Hernando de Soto und Francisco Vásquez de Coronado die Forschungsreisen zum Südosten und Südwesten der heutigen USA unternahmen. Der Seefahrer Juan Rodríguez Cabrillo war zu dieser Zeit schließlich der letzte Forscher, der die Küste Kaliforniens entdeckte. Zu dieser Zeit gab es jedoch hier nirgendwo Siedlungen, so dass die damaligen Forscher nichts außer Natur entdecken konnten.
Die erste Besiedlung durch die Europäer fand erst um 1600 statt. Hier erbauten spanische Siedler an der Ostküste Floridas das Fort San Augustín, welches heute unter dem Namen St. Augustine bekannt ist. Im Jahre 1607 gründeten dann auch die Engländer mit dem Ort Jamestown ihre erste Kolonie im heutigen Amerika.
Um 1620 kamen dann schließlich die ersten puritanischen „Pilgerväter“ in die USA Sie landeten damals am Cape Cod im heutigen Massachusetts und gründeten dort die Siedlung Plymouth. Um 1630 erfolgte dann die zweite Siedlung im Raum Boston. Auch die heutigen Bundesstaaten Maryland und Pennsylvania wurden durch die Pilgerväter im Jahre 1681 vornehmlich als Zufluchtsorte für damalige Katholiken gegründet.
Auch die Schweden und die Niederländer gründeten im Laufe des 17. Jahrhunderts immer neue Siedlungen. So entstanden hier Neuschweden im heutigen Delaware und die Stadt Nieuw Amsterdam am Hudson River, welche heute unter den Namen New York City bekannt ist.
Im späteren Verlauf kamen dann durch die Spanier im Süden und Westen, die Franzosen im Nordosten und entlang des Mississippi und die Engländer im Osten immer mehr Siedlungen und Kolonien zum Vorschein. Insbesondere die 13 Kolonien der Engländer, die sich zu dieser Zeit von New Hampshire im Norden bis nach Georgia im Süden erstreckten, sollten für die amerikanische Geschichte später noch eine große Bedeutung haben. Denn sie waren später maßgeblich an der Unabhängigkeitserklärung der USA beteiligt.